1860 yılında İstanbul’da doğdu. Babası Abdurrahman Sami Paşa Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa’ya müsteşarlık yapmış, Maarif nazırlığı yapmış kültürlü bir devlet adamıydı. Samipaşazade Sezai babası Abdurrahman Sami Paşa’nın konağında özel öğrenim gördü. Seçkin hocalardan Arapça, Farsça ve Fransızca öğrendi. Devletin çeşitli kademelerinde memurluk ve Osmanlı Devleti’nin Londra elçiliğinde ikinci katiplik yaptı. Sultan 2. Abdülhamid’in yönetimine muhalefeti dolayısıyla Paris’e kaçtı. Paris’te çıkan Şura-yı Ümmet gazetesinde siyasî yazılarıyla dikkat çekti. 1908 yılında Meşrutiyet’in ilânından sonra yurda döndü.

1909 yılında Madrit elçiliğine gönderildi. 1921 yılında Madrit elçiliği görevinden emekliye ayrıldı. 1936 yılında Kadıköy’deki evinde vefat etti. Mezarı Göksu’daki aile kabristanındadır.